性腺外卵黄囊瘤（YST）罕见，且难以与体细胞来源的非生殖细胞肿瘤（如伴卵黄囊分化的癌）相鉴别，目前关于尿路中该现象的数据极为有限。本研究收集了10例原发于尿路、具有纯卵黄囊分化或广泛卵黄囊分化的肿瘤，旨在明确其与生殖细胞肿瘤的关系，并在此描述这些病变的临床、组织学及分子特征。
患者以老年男性为主（男女比例8:2，平均年龄78岁），病变中心沿尿路黏膜分布，40%的患者有盆腔放疗史，40%的患者既往或后续确诊传统尿路上皮癌，上述特征均与尿路上皮癌典型的临床及人口统计学特征相符。病理方面，所有肿瘤均表现出腺泡型卵黄囊瘤的典型形态学及免疫组织化学特征，且不伴随其他生殖细胞肿瘤亚型。部分病例还存在其他组织学成分，包括肉瘤样或鳞状细胞特征（20%）或传统尿路上皮癌成分（10%）。大多数肿瘤临床行为具有侵袭性，在8例有完整随访数据的患者中，7例出现复发、转移或因疾病死亡。对部分病例进行的分子分析（包括8例靶向DNA panel测序和2例荧光原位杂交（FISH））显示，所有肿瘤均无12p等臂染色体（i12p）证据，但存在高频突变：TP53突变（8/8，100%）、TERT启动子突变（3/8，38%），以及染色质重塑相关基因（包括KDM6A、CREBBP、KMT2D）中的一种突变（5/8，63%）；同时还存在9p的反复缺失，包括包含CDKN2A/MTAP基因座的纯合缺失（3/8，38%）——上述分子特征组合与已明确的尿路上皮癌分子图谱高度相似。这些发现表明，原发于尿路、伴卵黄囊分化的性腺外肿瘤，常代表尿路上皮癌的一种罕见、诊断易混淆且临床侵袭性强的特殊类型。
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越来越多的证据表明，体细胞来源的非生殖细胞恶性肿瘤（如癌，尤其是胃肠道或生殖道来源的癌）可能罕见地出现卵黄囊分化，从而模拟性腺外生殖细胞肿瘤（EGGCTs）。回顾性分析发现，既往文献中描述的部分性腺外生殖细胞肿瘤（尤其是性腺外卵黄囊瘤），可能实际是多种具有卵黄囊分化的非生殖细胞来源恶性肿瘤。然而，该现象仍较为罕见，且在尿路和前列腺中尚未明确界定，相关泌尿外科病理文献大多局限于病例报告。
在膀胱、输尿管或前列腺等性腺外部位遇到具有卵黄囊分化的肿瘤时，诊断面临诸多挑战，原因如下：首先，需鉴别肿瘤是真正的生殖细胞来源，还是非生殖细胞肿瘤中出现的异源性卵黄囊分化。支持真正生殖细胞肿瘤的病理特征包括：伴随精原细胞瘤、胚胎性癌等非卵黄囊瘤成分，和/或通过荧光原位杂交（FISH）检测到i12p。相反，若存在相关的或既往确诊的原位或浸润性体细胞癌成分，则支持非生殖细胞来源。此外，除纵隔、骶骨/尾骨或松果体区外，其他部位的原发性性腺外生殖细胞肿瘤极为罕见，而纯卵黄囊瘤成分的性腺外生殖细胞肿瘤则更为特殊，尽管已有文献报道其可发生于多个罕见部位。因此，尤其在尿路和前列腺部位，必须排除肿瘤为性腺原发（消退或隐匿性）转移灶，或尿路上皮来源及非泌尿生殖系统来源的、具有异源性卵黄囊分化的体细胞癌转移灶的可能。这两个问题均具有重要的潜在临床意义：真正的生殖细胞肿瘤需遵循特定的化疗方案治疗，且无论分期如何，预后大多良好；而具有卵黄囊分化的体细胞来源癌的预后及最佳全身治疗方案仍不明确。然而，初步报告显示，此类肿瘤对生殖细胞肿瘤化疗方案反应不佳，应根据肿瘤分期，考虑针对相关体细胞癌成分的全身治疗。
本研究分析了罕见的原发于尿路和前列腺、具有卵黄囊分化的性腺外肿瘤病例。据研究者所知，目前尚未有关于此类病例系列的报道或分子特征分析。本文报道10例此类病例的临床、病理及分子特征，旨在明确其与真正性腺外生殖细胞肿瘤的关系。
研究方法
队列筛选：
本研究已获得机构审查委员会批准（批准号：#00390759）。检索2014年至2024年期间诊断为涉及泌尿生殖系统且具有卵黄囊分化特征的性腺外原发肿瘤的会诊病例及机构存档病例，共筛选出11例累及尿路和/或前列腺的目标病例。其中10例来自外部机构（7例提交给J.I.E.会诊），1例为院内病例。1例因同时存在睾丸病变，提示为睾丸生殖细胞肿瘤转移灶而非性腺外原发肿瘤，故予以排除。由病理医师重新复核所有可用的苏木精-伊红（HE）染色切片及免疫组织化学染色切片。从病历中提取临床随访信息，包括既往恶性肿瘤病史、血清肿瘤标志物水平、疾病复发和/或转移情况；对于会诊病例，专门向治疗医师和送检病理医师收集上述信息。
分子检测：
8例病例有足够组织用于分子检测，对这些组织进行宏观分离处理后，进行靶向DNA panel测序。在病理医师指导下进行宏观分离处理，确保选取具有卵黄囊分化的区域用于测序。如前所述，采用Illumina平台进行DNA测序，使用靶向420个癌症相关基因编码区的捕获探针 panel。拷贝数分析中，以log2比值1.3作为扩增阈值。由董事会认证的分子病理医师（J.R.E.）使用整合基因组浏览器（Integrative Genomics Viewer）手动审核致病性变异。采用CNVKit（18）v0.9.1（https://gw8v9iejyz-s-a2236.95182.top/etal/cnvkit）估算拷贝数，并使用ComplexHeatmap进行可视化。采用maftools软件包（版本2.18.0）在RStudio（v2023.12.0.369，基于R版本4.3.1）中绘制肿瘤突变图谱。对2例病例进行间期荧光原位杂交（FISH）检测，以评估12p等臂染色体，如前所述，采用针对12p12.1位点的双色探针（源于3个连续的BAC克隆：RP11-444D3、RP11-778H2、RP11-146L7）及D12Z3（内参对照）。
研究结果
临床数据：
本研究共纳入10例累及前列腺或尿路的性腺外肿瘤伴卵黄囊分化病例，其中男性8例，女性2例。患者确诊时的平均年龄为78岁（中位年龄80岁，四分位距73～81岁）。肿瘤发病部位分布如下：膀胱5例，前列腺尿道3例，输尿管1例，同时累及膀胱和前列腺1例。
5例患者既往有泌尿生殖系统恶性肿瘤病史，其中2例曾确诊尿路上皮癌（1例为尿路上皮原位癌，1例为浸润性高级别尿路上皮癌）。4例患者既往因前列腺腺癌接受过放疗，其中3例在本次发病前10～12年接受过近距离放射治疗，1例在前列腺切除术后接受过挽救性放疗。在3例接受过近距离放射治疗的患者中，后续确诊的肿瘤伴卵黄囊分化均累及前列腺尿道和/或膀胱。
3例患者在确诊恶性肿瘤伴卵黄囊分化后检测了血清甲胎蛋白（AFP）水平，结果均显示升高。肿瘤分期范围为pT1～pT4。8例具备随访数据的患者（平均随访时间31个月）中，2例因疾病死亡，5例出现局部或远处复发。患者接受的治疗方案为手术切除、放疗和/或全身化疗的联合治疗。
形态学及免疫组织化学结果：
组织学检查显示，所有病例的肿瘤细胞均以腺泡状、实性或乳头状结构为主要形态（图1A～C），且可见大小不一的胞质内嗜酸性小球（图1C，内插图）。腺泡分化区域的肿瘤细胞常伴有丰富的透明胞质，且胞质内可见核下和/或核上空泡（图1D），腺腔内充满致密的嗜酸性蛋白样物质（图1E）。7例病例的肿瘤组织为纯卵黄囊分化成分，3例病例为混合组织学类型，局部区域（＜10%）不具备YST分化特征。其中2例病例可见肉瘤样形态区域，由非特异性、多形性恶性梭形细胞构成（图1F、G），且其中1例同时伴有鳞状分化灶。第3例病例可见原始小蓝圆细胞肿瘤区域，免疫组织化学检测证实该区域存在神经外胚层和横纹肌母细胞分化，且与腺泡状YST分化区域紧密混杂分布；AFP和glypican-3免疫染色仅在YST分化区域呈阳性表达（图1H～J）。病例4初始表现为输尿管肿块，后续膀胱复发灶中可见形态界限清晰但紧密相邻的两个区域，分别为腺泡状卵黄囊瘤分化区域和经典浸润性高级别乳头状尿路上皮癌区域；GATA3免疫染色仅在尿路上皮癌区域呈阳性，在YST分化区域呈阴性（图1K、L）。病例9在确诊后5年接受了肺部病变切除术，病理检查显示转移灶为典型腺泡状卵黄囊形态，且表达AFP，证实该病变为既往确诊的尿道原发肿瘤转移所致。免疫组织化学检测显示，所有病例的卵黄囊瘤分化成分均至少表达2种卵黄囊瘤标志物（AFP、glypican-3或CDX-2）；在9例完成AFP检测的病例中，该标志物均呈阳性表达。对于会诊病例，送检病理医师给出的鉴别诊断包括：腺泡分化尿路上皮癌（3例）、肉瘤样前列腺癌（1例）、前列腺导管腺癌（1例）以及混合性生殖细胞肿瘤（1例）。
图1
DNA测序及荧光原位杂交结果：
8例具备检测样本的病例接受了基于DNA的NGS，结果显示多个癌症相关基因存在频发变异（图2）。其中突变频率最高的基因为TP53，8例病例均检测到明确的致病性突变。TERT启动子热点突变为第二常见的变异类型，在8例病例中占3例，具体突变类型如下：病例1和病例2为c.-124C>T突变，病例3为c.-146C>T突变。5例病例检测到至少1个染色质重塑相关基因（EED、KMT2D、KDM6A、CREBBP）突变。此外，病例3的测序结果显示存在双碱基置换特征，这是烟草暴露相关的DNA突变特征，常见于肺癌、上呼吸消化道癌、尿路上皮癌等与吸烟相关的肿瘤类型。
图2
NGS检测到多种拷贝数变异（图3），包括9p的频发缺失。在3例病例中存在CDKN2A/MTAP基因座的纯合缺失。同时还检测到20q和12p的频发扩增。例如病例2通过NGS检测到12p的节段性扩增，且该扩增区域包含KRAS基因座。为鉴别该肿瘤是否为生殖细胞来源的卵黄囊瘤，对病例2进行了12p FISH检测，结果显示12p区域的拷贝数为2～5个，12号染色体着丝粒的拷贝数最多为4个（即12号染色体四体）。12p探针信号与12号染色体着丝粒探针信号的比值为1.2，低于该检测方法判定12p扩增的阈值（1.3）。另一例病例也进行了FISH检测，结果显示 12p扩增阴性。
图3
讨 论
本研究报道了一系列累及泌尿生殖系统、伴有卵黄囊分化的性腺外恶性肿瘤，并对其中部分病例进行了NGS分析。分子层面上，这类肿瘤与尿路上皮癌高度相似：在纳入测序的8例病例中，突变频率最高的两个基因分别是TP53（100%）和TERT启动子（38%），这恰好是尿路上皮癌中最常发生突变的两个基因。63%的病例检测到至少1个染色质重塑相关基因的突变，其中部分基因（EED、KMT2D、KDM6A、CREBBP）也是尿路上皮肿瘤中频发突变的基因。3/8的病例存在9p的频发缺失，包括CDKN2A/MTAP基因座的纯合缺失——该缺失是约20%肌层浸润性尿路上皮癌中最常见的局灶性缺失类型。
综合临床、形态学及分子特征来看，这类肿瘤并非真正的性腺外生殖细胞肿瘤（EGGCTs），而是尿路上皮癌的一种特殊类型，表现为伴异源性卵黄囊分化。由于这类病变的YST成分并不持续表达GATA3、尿斑蛋白（Uroplakin）等尿路上皮标志物，且极易被误诊为腺癌或生殖细胞肿瘤等非尿路上皮源性肿瘤，因此研究者将其归类为伴分化方向偏移的尿路上皮癌，而非尿路上皮癌的某一亚型。
伴卵黄囊分化的尿路上皮癌是诊断陷阱之一，需与多种易混淆的肿瘤进行鉴别。透明细胞腺癌多见于女性，但男女均可发病，其形态学表现与卵黄囊瘤相似；不过该肿瘤通常表达PAX8和Napsin-A，而不表达AFP、glypican-3等卵黄囊标志物。尿路上皮癌可出现腺泡分化和/或显著的透明胞质，但常表达P40和/或尿斑蛋白，且不表达卵黄囊标志物。CDX2的表达是重要的诊断干扰因素，该标志物可在伴卵黄囊或腺泡分化的尿路上皮癌、肠型腺癌、前列腺导管腺癌以及真正生殖细胞来源的卵黄囊瘤中表达。检测PAX8、WT1、NKX3.1等部位特异性标志物的阴性表达，有助于排除苗勒管源性或前列腺源性癌。鉴于此类肿瘤存在形态学重叠，研究者建议：当评估具有腺泡特征、透明胞质、胞质内小球或细胞外嗜酸性分泌物的尿路癌时，应优先选择包含PAX8、尿斑蛋白、AFP、glypican-3的免疫组织化学检测组合，因为透明细胞腺癌和伴腺泡分化的尿路上皮癌是与伴卵黄囊分化尿路上皮癌最接近的非生殖细胞源性模拟肿瘤。其他确实存在卵黄囊分化的肿瘤同样构成诊断挑战，仅依靠免疫组织化学检测难以明确鉴别。若患者有传统尿路上皮癌病史，或肿瘤组织中存在传统尿路上皮癌成分/亚型，则更倾向于诊断伴卵黄囊分化的尿路上皮癌。对于纯卵黄囊分化的肿瘤，必须结合临床及影像学检查，排除伴卵黄囊分化的妇科或胃肠道癌转移的可能。
鉴别伴卵黄囊分化的尿路上皮癌与生殖细胞肿瘤，需综合考量临床、影像学、免疫组织化学及分子特征。尽管消退型睾丸生殖细胞肿瘤可在无明显睾丸肿块的情况下发生转移，但纯卵黄囊瘤成分的睾丸生殖细胞肿瘤转移灶仅累及尿路黏膜，且无其他远处、腹腔内或腹膜后淋巴结转移的情况，在临床上极为罕见。生殖细胞肿瘤可发生于各年龄段人群，但多数病例集中在30～50岁，而尿路上皮癌多见于老年人群。形态学方面，若肿瘤组织中存在精原细胞瘤或胚胎性癌成分，则基本可确诊为生殖细胞源性肿瘤。但尿路上皮癌也可罕见地出现滋养层细胞和/或绒毛膜癌分化，与伴卵黄囊分化的尿路上皮癌类似，这也是潜在的诊断陷阱，需与生殖细胞源性或妊娠相关性绒毛膜癌相鉴别，在年轻患者中更需格外谨慎。当送检样本为转移灶且组织量有限时，伴卵黄囊分化的尿路上皮癌与生殖细胞肿瘤或腺癌的鉴别诊断难度会显著增加，此时患者的人口统计学特征、病变分布特点及分子检测结果可提供重要鉴别依据。
分子层面上，绝大多数起源于原位生殖细胞肿瘤的青春期后型生殖细胞肿瘤，均存在i12p或12p扩增；其中KRAS、NRAS、KIT基因突变在精原细胞瘤中的发生率高于非精原细胞性生殖细胞肿瘤。TP53、TERT启动子及染色质重塑相关基因的突变是尿路上皮癌的频发事件，但在睾丸生殖细胞肿瘤中较为少见。TP53基因突变虽在铂类化疗耐药的转移性或晚期睾丸癌中并非罕见，但在未经治疗的局限性生殖细胞肿瘤中发生率极低。此外，烟草暴露相关的突变特征这一分子证据，也强烈支持肿瘤起源于体细胞源性尿路上皮癌，而非生殖细胞。有趣的是，8例测序病例中有5例存在12p扩增。但对其中2例病例进行的12p FISH检测（该检测旨在识别生殖细胞肿瘤典型的i12p或其他12p扩增类型）结果均为阴性，其中1例病例虽经NGS证实存在包含KRAS基因座的局灶性12p扩增，但FISH检测显示其12p信号数虽有所增加，却因12号染色体其他区域同时存在拷贝数变异，导致12号染色体短臂探针与12号染色体着丝粒探针的比值低于判定扩增的阈值。因此需要注意的是，仅存在12p异常并不具备完全特异性，不能仅凭这一指标鉴别伴卵黄囊分化的尿路上皮癌与生殖细胞肿瘤。
从预后角度分析，这类肿瘤大多具有侵袭性的临床行为：8例具备随访数据的病例中，7例出现复发、转移或因疾病死亡。此外，复发灶及转移灶的组织学检查均显示仍存在卵黄囊成分，提示至少在部分病例中，卵黄囊成分可能是驱动肿瘤侵袭性表型的关键因素。但本研究也存在局限性：队列样本量较小、随访时间相对较短，且患者存在盆腔放疗史、肿瘤组织存在鳞状或肉瘤样分化等混杂因素——这些因素本身也是尿路上皮癌预后不良的相关因素，因此目前尚无法明确卵黄囊分化对尿路上皮癌预后的具体影响。同时，由于缺乏配对的传统尿路上皮癌组织与卵黄囊成分的分子对比数据，也进一步限制了相关结论的推导。尽管如此，本研究队列病例的临床、形态学及分子特征均表明：原发于尿路、伴有卵黄囊分化的性腺外肿瘤，是尿路上皮癌的一种罕见亚型，具有诊断迷惑性强、临床侵袭性高的特点。通过综合分析这类肿瘤的临床、形态学及分子特征，可将其与真正的性腺外生殖细胞肿瘤准确鉴别。
“实体瘤染色体拷贝数变异检测”项目，基于CNV-seq检测方法，检测9p、12p（等臂或扩增）等异常，用于辅助临床诊断，预后评估。“实体瘤272基因检测（PLUS版和基础版）”项目，包括TP53、CDKN2A、MTAP和EED等基因的CDS区以及TERT启动子、KMT2D、KDM6A和CREBBP等基因的部分区域；“实体瘤1299基因检测”项目，包括TERT启动子以及这些基因的CDS区；较全检测可选择“实体瘤全外显子组基因检测”项目。
参考文献：
Beauchamp哪些证券公司比较好, Léonie et al. “Extragonadal Urinary Tract Neoplasms With Yolk Sac Differentiation: Clinical, Histologic, and Molecular Evidence of Derivation From Underlying Urothelial Carcinoma.” Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc vol. 38,11 (2025): 100829. doi:10.1016/j.modpat.2025.100829
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